Microrobots médicaux en médecine de la reproduction du laboratoire à la clinique

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 728 (2023) Citer cet article

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La microrobotique médicale est un domaine émergent qui vise le diagnostic et la thérapie non invasifs à l'intérieur du corps humain grâce à des capteurs et des actionneurs miniaturisés. Ces microrobots peuvent être attachés (par exemple, des microcathéters intelligents, des microendoscopes) ou non attachés (par exemple, des systèmes d'administration de médicaments à base de cellules). Le mouvement actif et les fonctionnalités multiples, distinguant les microrobots des simples porteurs passifs et des nanomédicaments conventionnels, peuvent être obtenus grâce à un contrôle externe avec des champs physiques tels que le magnétisme ou les ultrasons. Nous donnons ici un aperçu des principaux défis dans le domaine de la procréation assistée et comment ces nouvelles technologies pourraient, à l'avenir, permettre la fécondation assistée in vivo et améliorer l'implantation d'embryons. En tant qu'étude de cas, nous décrivons une intervention potentielle en cas d'échec récurrent d'implantation d'embryons, qui implique la livraison non invasive d'un embryon précoce vers le site de fécondation à l'aide de microrobots à commande magnétique. Comme l'embryon sera en contact avec le liquide sécrétoire de l'oviducte, il pourra se développer dans des conditions naturelles et en synchronie avec la préparation de l'endomètre. Nous discutons des conceptions potentielles de microrobots, y compris une sélection appropriée de matériaux et de processus, en envisageant leur traduction du laboratoire aux études animales et à la médecine humaine. Enfin, nous soulignons les considérations réglementaires et éthiques pour amener cette technologie à la clinique.

L'infertilité est un problème qui touche 48,5 millions de couples dans le monde1. Les causes possibles du facteur féminin sont les troubles ovulatoires, le dysfonctionnement tubaire, l'endométriose, les facteurs utérins et/ou cervicaux. Le facteur masculin est généralement causé par une mauvaise qualité du sperme (par exemple, une faible motilité, une morphologie anormale ou un faible nombre), ce qui diminue la possibilité de féconder l'ovocyte in vivo. Les traitements courants de l'infertilité existants comprennent la stimulation hormonale et l'insémination intra-utérine peu coûteuses et peu invasives, la fécondation in vitro (FIV) ou l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI), qui sont indiquées en cas de diagnostic d'infertilité tubaire ou d'infertilité masculine sévère. L'application de ces techniques a rapidement augmenté en raison de protocoles améliorés et de meilleures techniques de sélection des gamètes, suggérées par les directives internationales2, atteignant des taux de fécondation d'environ 95%3. Cependant, les taux d'implantation pour l'ICSI et la FIV sont toujours entre 17 et 21 % (après le 3e jour) et diminuent avec l'âge de la patiente4. Ces taux se sont encore améliorés au cours des dernières années, après une culture prolongée d'embryons in vitro (jusqu'au jour 5), atteignant des taux de grossesse de 42 à 47 %5. Cependant, la probabilité d'obtenir des blastocystes de haute qualité est encore faible et repose sur la nécessité de récupérer un nombre élevé d'ovocytes avec stimulation hormonale, mais même avec des techniques avancées d'évaluation de la qualité, utilisant l'apprentissage automatique, le taux d'implantation par embryon avec une qualité optimale est toujours pas supérieur à 57,5%6.

Ces faibles taux de grossesse des embryons transférés obtenus par FIV et ICSI pourraient être dus au stress auquel sont exposés les gamètes lors de leur manipulation in vitro7. Des facteurs liés au mode de vie, des maladies, des anomalies utérines ou endométriales ou des facteurs embryonnaires peuvent également avoir un impact. Les différences dans les protocoles de laboratoire de FIV ont également montré une influence sur le succès de chaque traitement8. Néanmoins, dans la plupart des cas, aucune explication apparente n'est trouvée. Pour ces problèmes médicaux, le traitement des lésions de l'endomètre, la modification du protocole de stimulation, le transfert de l'embryon au stade du blastocyste et/ou l'éclosion assistée se sont avérés utiles9.

En particulier, pour les échecs récurrents d'implantation d'embryons, une méthode prometteuse dans les premières années après l'introduction de la FIV10 était le transfert intrafallopien de gamètes/zygotes (GIFT/ZIFT) par laparoscopie11. Cette technique a été abandonnée après l'amélioration de la fécondation extracorporelle par FIV et ICSI et les conditions de culture dans les laboratoires de FIV modernes ont montré des taux de formation d'embryons plus élevés. Cependant, le GIFT et le ZIFT sont toujours considérés comme avantageux car ils offrent un environnement physiologique approprié pour la fécondation et/ou le développement de l'embryon, et une synchronisation optimale entre la préparation embryonnaire et endométriale. Cette procédure a montré pour certains cas de RIF, des taux de grossesse plus élevés12, mais dans une méta-étude, incluant trois cas de ZIFT, aucune amélioration évidente n'a été observée dans le taux de naissances vivantes13. En général, on sait que le succès de la technique repose sur l'expertise du chirurgien et le protocole appliqué qui diffèrent selon les laboratoires de FIV. La méthode traditionnelle est également assez invasive, nécessite une anesthésie et peut avoir des effets indésirables14. Cependant, des techniques moins invasives de ZIFT comme le ZIFT/GIFT microrobotique peuvent donner de meilleurs résultats.

Les porteurs microrobotiques à petite échelle pourraient être une option attrayante pour le RIF ou d'autres problèmes d'infertilité, dans lesquels il pourrait être avantageux de transporter à la fois les gamètes (ovocytes et spermatozoïdes), les embryons précoces, avec et/ou sans autres cargaisons thérapeutiques, vers le site de fécondation physiologique pour permettre le développement de l'embryon dans des conditions naturelles. Les porteurs d'embryons actifs pourraient être une solution à la perte d'embryons fonctionnels due au processus de fécondation et de culture dans des conditions de laboratoire qui n'imitent que partiellement les conditions physiologiques.

La question de la réceptivité endométriale asynchrone le jour du transfert embryonnaire comme cause d'échec d'implantation est également largement étudiée15. Le transfert intratubaire microrobotique des gamètes/embryons précoces (également appelés µGIFT/µZIFT) pourrait conduire à une synchronisation avec la préparation de l'endomètre. De plus, dans certains cas de patients oncologiques présentant des contre-indications à l'utilisation de la stimulation médicamenteuse, par exemple, des maladies rénales, hépatiques, cardiaques, des vaisseaux sanguins et des maladies oncologiques qui veulent concevoir, on sait qu'ils ne peuvent pas être stimulés avec des hormones et ils vont bénéficier du cycle naturel, où la disponibilité des ovocytes est très faible. Dans ces cas, il pourrait être avantageux de transporter les deux gamètes (ovocytes et spermatozoïdes) vers la trompe de Fallope. De même, le transport d'embryons précoces est également une alternative prometteuse, car l'embryon peut se développer dans des conditions physiologiques et s'implanter en synchronie avec la préparation de l'endomètre.

Depuis le développement de la procréation assistée avec transfert embryonnaire intra-utérin, la méthode de transfert n'a pas été modifiée. La procédure a une forte dépendance intra- et interpersonnelle16. Ainsi, nous pensons que les outils microrobotiques (attachés ou non) et les méthodes de transfert non invasif des gamètes ou des embryons vers la trompe de Fallope (canaux étroits dans l'appareil reproducteur) promettent d'augmenter les taux de grossesse (Fig. 1)17. Mais pour ce faire, ces microrobots doivent avoir la capacité de capturer et de sécuriser de manière fiable les gamètes/embryons pendant le transport à travers différents environnements, permettre l'accès des molécules sécrétées soit par les cellules ciliaires de l'oviducte, soit par l'embryon, être biocompatibles et/ou biodégradables et ne pas dépasser la taille des dimensions minimales dans l'oviducte (environ 500 µm), être capable de se déplacer dans des milieux viscoélastiques et contre les reflux dans la trompe de Fallope (produits par le mouvement péristaltique et le battement des cils), et ne pas endommager l'oviducte, qui est un organe très délicat.

Une représentation conceptuelle d'un micromoteur en forme de spirale qui est utilisé pour capturer, transporter et libérer un ovocyte ou un embryon dans la trompe de Fallope et l'endomètre. Vue d'ensemble des stratégies de transfert d'embryon : B Approche attachée à l'aide d'un microcathéter. C Approche non attachée avec microporteurs. D Approche combinée déployant des porteurs non attachés à travers un cathéter.

Le premier rapport vers µZIFT était des micromoteurs en spirale et des microhélices hélicoïdales, le premier surpassant la structure hélicoïdale établie en termes de locomotion et de capacité à capturer et sécuriser de manière fiable une grande cargaison pendant le transport dans différents environnements18. Nous avons démontré, en particulier, la livraison de cargaisons d'embryons murins in vitro, en considérant différents transferts de microenvironnements et des milieux très visqueux. Ces résultats étaient prometteurs; cependant, d'autres études sur le stress oxydatif de l'embryon et l'influence de la structure sur la fonction de la trompe de Fallope et de l'utérus restent à étudier.

Actuellement, notre groupe travaille sur des microrobots capables de transporter en toute sécurité des embryons uniques soit vers l'endomètre, soit vers le site de l'ampoule de la trompe de Fallope, permettant le développement d'embryons dans des conditions naturelles contrairement aux conditions de culture in vitro, tout en évitant les grossesses multiples. Par exemple, un outil de microcathéter contenant des composants actifs pour le diagnostic et la libération d'embryons sains, capables de traverser la cavité utérine et la trompe de Fallope est ici envisagé (voir Fig. 1). Un tel dispositif a été partiellement démontré dans des travaux antérieurs de notre groupe, où des films polymères enroulés étaient fonctionnalisés avec des polymères électroactifs qui servent de microactionneurs. Les dispositifs à microcathéter ont également été intégrés à des capteurs qui fournissent des informations sur la déformation et la position de la pointe, et des fonctions telles que l'injection de fluide et la livraison de cargaisons microscopiques ont également été démontrées avec succès19. D'autres groupes ont également développé des concepts similaires pour opérer principalement dans les réseaux vasculaires, en utilisant des techniques comme l'électrofilage ou le micromoulage20,21. Des cathéters plus grands ou des aiguilles flexibles recouvertes de matériaux magnétiques ou d'alliages à mémoire de forme ont été suggérés comme candidats potentiels pour des opérations médicales non invasives avec des capacités de ciblage22,23,24. D'un autre côté, les microrobots non attachés avec des conceptions telles que des spirales, des micropinces sphériques ou des porteurs d'embryons en forme de capsule sont également des alternatives prometteuses (voir Fig. 1). Ces microrobots non attachés peuvent être transportés et dirigés via des modes de locomotion contrôlés magnétiquement tels que rouler, nager, ramper, sauter et marcher, en fonction de leur conception géométrique. Par exemple, les pinces sont l'un des types de robots les plus couramment utilisés pour transporter et décharger des marchandises. Les bras de la pince peuvent être déformés magnétiquement25 ou thermiquement26 pour effectuer la saisie et la libération de la cargaison pour des applications in vivo. Lorsque la pince atteint son emplacement cible spécifique dans un appareil reproducteur, la cargaison peut être libérée en ajustant les stimuli appliqués. La taille de la pince doit être comparable aux dimensions de la trompe de Fallope dans le système reproducteur féminin et les stimuli appliqués ne doivent pas nuire aux embryons et aux tissus environnants. Ces microrobots peuvent être fabriqués par différentes méthodes (par exemple, l'ingénierie des contraintes, l'impression 3D/4D, l'électrofilage, etc.), dans lesquelles des matériaux souples et intelligents sont modelés dans la géométrie souhaitée27. Ces matériaux peuvent en outre être chargés/fonctionnalisés avec des antioxydants, des hormones et des médicaments, selon les besoins, étant doux et perméables pour l'échange de nutriments à partir des cellules sécrétoires de la trompe de Fallope28.

La manipulation 3D de ces microrobots dans des fluides viscoélastiques complexes et à l'intérieur d'organismes vivants est également un obstacle majeur. Pour résoudre ce problème, nous avons effectué des tests préliminaires pour évaluer la faisabilité de l'utilisation d'ultrasons à haute fréquence (US) et d'imagerie photoacoustique (PAI) pour suivre en temps réel des micro-objets actionnés magnétiquement qui étaient dans la même échelle de taille que ceux que nous avons l'intention d'utiliser pour cette application (environ 100 µm)29. Cette technique combine les avantages de l'imagerie par ultrasons (par exemple, en temps réel, des tissus profonds), une résolution dans la gamme du µm et une absorption moléculaire dans le proche infrarouge (NIR) qui est bénéfique pour distinguer les signatures spectrales des micro-objets de la molécules tissulaires environnantes, cruciales pour les futures études in vivo. Jusqu'à présent, nous avons réussi à visualiser de telles structures porteuses chez des souris vivantes, en dessous d'env. 1–2 cm, en temps réel, permettant l'initialisation d'essais précliniques sur de petits modèles animaux comme prochaine étape. Pour envisager la traduction de cette technologie aux grands mammifères et éventuellement aux humains, nous discutons ici de certaines considérations liées aux matériaux, aux processus de stérilisation et aux configurations pour leur imagerie et leur contrôle. Enfin, les préoccupations éthiques et les étapes vers l'approbation réussie d'un essai clinique sont mises en perspective.

Assurer la sécurité des microrobots médicaux est la priorité absolue lorsqu'ils effectuent leurs tâches médicales in vivo. Des études animales et une utilisation en médecine vétérinaire peuvent être envisagées et servir de modèle pour une éventuelle utilisation en médecine reproductive humaine30.

Une fois la tâche médicale spécifique accomplie, les robots doivent être entièrement dégradés ou récupérés dans l'environnement biologique, idéalement sans chirurgie supplémentaire pour le retrait. La dégradation pourrait être accomplie soit par voie enzymatique (facilitée par des enzymes spécifiques telles que la collagénase, la métalloprotéinase matricielle (MMP), qui sont présentes dans le corps) soit par des changements locaux de pH et de température. Ainsi, choisir la bonne composition de matériaux, y compris la biocompatibilité et la biodégradabilité, est obligatoire lors du processus de conception d'un microrobot médical. Les matériaux biodégradables, tels que le méthacrylate de gélatine (GelMA), le collagène, la soie et l'alginate, fournissent un support mécanique suffisant au corps du microrobot. Le module de Young de tels matériaux biodégradables est de l'ordre du kPa. Ainsi, ils sont très doux et s'adaptent aux changements de l'environnement biologique lors du mouvement vers l'emplacement ciblé à l'intérieur du corps humain. La flexibilité et la capacité de changement de forme des robots leur permettent de traverser activement les barrières biologiques pour accéder à des emplacements anatomiques difficiles à atteindre de manière peu invasive. Ils induisent également des déformations de forme polyvalentes et subissent une locomotion multimodale en fonction des propriétés mécaniques de la conception géométrique, de la magnétisation du matériau magnétique, du profil de magnétisation à l'intérieur du corps du robot, du champ magnétique externe appliqué et de la viscosité du fluide biologique. Le réglage de ces propriétés pour obtenir des structures hautement flexibles à l'échelle microscopique devient difficile car il nécessite des prédictions précises des déformations finies en fonction de l'application médicale souhaitée au niveau clinique. Les interactions possibles des microrobots, ainsi que les produits de dégradation du support avec les surfaces des organes, par exemple, l'endomètre et les cellules épithéliales des trompes de Fallope, avec le développement et l'implantation de l'embryon, doivent également être pris en compte avant de les transférer dans des conditions in vivo. Dans le cas où les sous-produits de la dégradation ne sont pas aptes à assurer le bon développement de l'embryon, le microrobot peut être ramené à sa position initiale par un champ magnétique externe appliqué et être récupéré par une canule.

En ce qui concerne les matériaux nécessaires à leur actionnement, les microrobots magnétiques et à ultrasons semblent être les plus prometteurs pour les applications cliniques car les forces magnétiques et induites par les ultrasons peuvent pénétrer efficacement et sans danger à travers les tissus biologiques. Cependant, les microrobots magnétiques constitués de matériaux magnétiques doux (films minces de Ni et Co) sont considérés comme non biocompatibles. Au lieu de cela, les alliages métalliques tels que FeMgSi ou FePt sont des alternatives prometteuses, certains d'entre eux ayant la possibilité de se dégrader en quelques heures en présence de fluides biologiquement pertinents31. En outre, l'intégration de matériaux magnétiques durs, notamment NdFeB, CrO2 et BaFe12O19, dans le corps du microrobot est également considérée comme toxique. Selon la norme internationale ISO 10993.1 pour l'évaluation des dispositifs médicaux32, non seulement les revêtements de surface des dispositifs médicaux, mais l'ensemble du dispositif doivent être biocompatibles. À cet égard, les nanoparticules d'oxyde de fer superparamagnétiques (SPION)33 et les nanoparticules de fer et de platine (FePt)34 sont classées comme bio-amicales et ont montré des avantages significatifs pour un usage médical. Des revêtements de surface avec des protéines35, de l'ADN36, de l'or et des polymères tels que le parylène C37 et le diacrylate de polyéthylène glycol (PEGDA)38 ont également été utilisés pour améliorer la biocompatibilité des microrobots. De plus, des matériaux et des revêtements spécifiques pour éviter le problème de frottement des micromoteurs lors d'un fonctionnement dans des environnements biologiques complexes doivent être mis en œuvre. L'utilisation de camouflages cellulaires, de matériaux zwitterioniques, de revêtements enzymatiques ou de ferrite pourrait aider, comme cela a été démontré ailleurs39,40,41,42. En résumé, la morphologie et la chimie de surface des microrobots doivent être optimisées pour minimiser les interactions physiques indésirables avec les tissus biologiques environnants et pour éviter leur rejet par le système immunitaire38.

Le traitement de ces matériaux est également d'une importance majeure. Des matériaux comme les hydrogels et les polymères biodégradables, répondant ou non à des stimuli tels que la température, le pH et les signaux électriques, nécessitent des stratégies de fabrication dédiées. Des méthodes telles que la lithographie 2D ou 3D, le micromoulage ou les processus de fabrication à médiation microfluidique sont prometteuses à cette fin43. Actuellement, la fabrication en série de ces minuscules robots médicaux vers une traduction tangible sur le marché ne peut être réalisée par aucune des technologies de micro/nanofabrication existantes. Alternativement, les techniques ascendantes, parmi lesquelles la synthèse chimique et l'électrodéposition à base de matrices, ont un potentiel de production de masse et sont couramment utilisées pour la synthèse de nanoparticules et de micro/nanostructures. L'adéquation de la méthode est également étroitement liée à la taille minimale des caractéristiques pouvant être produites, qui est également un facteur pertinent, car la taille du micromoteur limitera leur scénario d'application et permettra/entravera leur capacité à pénétrer différentes barrières/tissus biologiques, en fonction de l'application envisagée.

La stérilisation de ces microrobots et en général de tout dispositif destiné à pénétrer dans le corps humain est également critique. Les méthodes de stérilisation impliquent généralement l'utilisation de solvants agressifs, des températures élevées ou une exposition aux rayons UV pendant une certaine période. L'exposition à ces étapes peut affecter l'intégrité et le fonctionnement des microrobots. Par conséquent, il est crucial de réaliser une sélection appropriée des matériaux avant leur fabrication et leur stérilisation. En particulier, ces supports sont principalement fabriqués à partir de polymères et de matériaux souples, avec seulement quelques nanomètres de couches inorganiques (par exemple, FePt et Au) pour des fonctions telles que l'actionnement magnétique ou l'imagerie, respectivement. Des méthodes telles que l'exposition à l'oxyde d'éthylène, aux radiations, à la chaleur sèche et à la vapeur, au peroxyde d'hydrogène et à l'ozone peuvent avoir un effet néfaste sur ces matériaux, en particulier compte tenu de leur petite taille. Ensuite, il convient d'évaluer des méthodes nouvelles et moins nocives comme l'exposition à l'acide peracétique, la lumière UV, les micro-ondes, les ondes sonores ou la lumière pulsée44.

Les considérations susmentionnées sont partagées pour tous les microrobots médicaux, mais en particulier, pour le transport et la libération d'embryons dans le système reproducteur, il convient également de considérer ce qui suit : les matériaux et les méthodes d'actionnement ne doivent pas nuire à l'embryon ou au système reproducteur. En ce qui concerne la biocompatibilité matérielle par rapport aux gamètes et aux embryons, nous avons mené des études préliminaires in vitro dans lesquelles aucune cytotoxicité ou réponse inflammatoire évidente n'a été observée avec nos microporteurs précédemment rapportés45,46,47.

De plus, ils doivent être perméables aux nutriments/facteurs sécrétés par la trompe de Fallope et ne doivent idéalement pas rester dans le corps ou à proximité de l'embryon pendant son développement. Même dans le cas d'un transport d'embryons réussi par l'un de ces systèmes matériels, il convient également d'évaluer des facteurs tels que le développement de l'embryon, le stress oxydatif et les mutations, entre autres facteurs susceptibles de compromettre l'intégrité et la fonction des gamètes/embryons et de l'appareil reproducteur. .

Les microrobots médicaux ont été démontrés pour une variété d'applications biomédicales non invasives. Cependant, la plupart de ces démonstrations ont été réalisées in vitro et sous microscopie optique, étant significativement différentes de la pratique clinique. Pour une application ciblée des microrobots chez les patients humains, un soutien externe en fonction du niveau d'autonomie doit être fourni. Alors que les systèmes autonomes ne nécessitent généralement qu'une imagerie hors ligne pour surveiller l'efficacité de la thérapie, les systèmes télécommandés nécessitent une imagerie en temps réel pour localiser les microrobots, un actionnement contrôlé pour les propulser malgré la viscosité et le flux des milieux environnants, et une navigation de haut niveau pour les guidant vers leur cible. Selon le système ciblé à l'intérieur du corps humain, les exigences pour les trois composants principaux diffèrent (Fig. 2A) : le système de propulsion externe doit surmonter les forces exercées sur les microrobots, telles que la traînée visqueuse et le flux, où ce dernier est particulièrement élevé. dans le système cardiovasculaire. En outre, la profondeur de pénétration de l'imagerie et de l'actionnement doit correspondre au système d'organes ciblé (Fig. 2B). Avec l'augmentation de la complexité géométrique et topologique dans des systèmes tels que l'appareil reproducteur ou le système cardiovasculaire, la navigation devient un aspect crucial d'une microchirurgie réussie.

A Voies d'administration pour des applications alternatives telles que l'administration ciblée de médicaments, la microchirurgie, la détection locale, la microbiopsie et l'ingénierie tissulaire, soulignant les principaux défis liés à l'exploitation de tels microrobots par ces voies d'administration (par exemple, les forces de propulsion requises, la profondeur de pénétration requise pour l'imagerie et l'actionnement , et complexité de l'environnement dans lequel naviguent les microrobots). B Scénarios d'application sous-cutanée, au niveau des organes et à l'échelle du corps entier d'une unité combinée d'actionnement magnétique et d'imagerie ultrasonore/photoacoustique. Les cases ombragées rouges mettent en évidence le scénario particulier pour le traitement des maladies du système reproducteur et indiquent les paramètres d'imagerie et d'actionnement les plus appropriés pour les opérations non invasives.

Alors que les outils attachés peuvent être facilement récupérés après utilisation, les systèmes non attachés doivent pouvoir rester en toute sécurité dans le corps ou être récupérés du lieu d'administration. Cependant, pour un fonctionnement réussi, leur mouvement doit être limité à une région où l'actionnement et l'imagerie sont efficaces. Systèmes d'organes avec des lumières restreintes et des flux stagnants, comme l'œil, ou à faible débit, comme la trompe de Fallope avec moins de 1 mm/s48, il est intrinsèquement assuré que les microrobots ne seront pas perdus vers le reste du corps. Dans les systèmes à forts débits, comme le système cardiovasculaire avec une vitesse allant de 0,5 à 500 mm/s49, une approche hybride de déploiement attaché à travers un cathéter et une réduction du débit avec un ballon peut garantir que les microrobots ne quittent pas le région d'actionnement et d'imagerie.

L'imagerie in vivo des microrobots est un défi en général en raison de leur petite taille et des propriétés de diffusion du tissu. Les modalités d'imagerie appropriées peuvent être classées selon les mécanismes de contraste qu'elles utilisent : optique, magnétique, mécanique ou due à la désintégration radioactive. L'approche d'imagerie définit la résolution spatiale, la profondeur de pénétration ainsi que la compatibilité avec la pratique clinique, qui peuvent être considérées comme les propriétés les plus pertinentes pour les applications in vivo. Un aperçu complet des différentes techniques est donné par la réf. 50. Par exemple, l'imagerie infrarouge (IR) est attrayante pour l'ophtalmologie et les interventions sous-cutanées, car la profondeur de pénétration de la lumière dans les tissus est relativement faible. Pour des applications telles que l'imagerie des petits animaux, avec une profondeur de pénétration de cm, d'autres techniques doivent être utilisées, telles que les États-Unis et la photoacoustique. Nous avons montré pour la première fois le suivi en temps réel de micro-objets mobiles uniques sous un tissu fantôme d'une épaisseur de cm et une poitrine de poulet ex vivo, à l'aide de PAI51. Le signal PA résultant a été encore amélioré en termes de contraste et de spécificité en recouvrant la surface du micro-objet de nanotiges d'or. Ce revêtement possède un spectre d'absorption unique, ce qui facilite sa discrimination des tissus biologiques environnants lorsqu'il est traduit dans de futurs paramètres in vivo.

Pour fonctionner à l'échelle humaine, des techniques d'imagerie comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), des techniques nucléaires comme la tomographie par émission de positrons (TEP) ou la tomographie par émission monophotonique (SPECT) sont établies comme outils de diagnostic. Cependant, leur utilisation dans les procédures chirurgicales est entravée par le coût et la praticabilité clinique ainsi que par l'exposition aux rayonnements ionisants dans les cas de PET et de SPECT.

Nous prévoyons que dans le contexte des applications cliniques, les modalités basées aux États-Unis avec amélioration du contraste joueront un rôle central dans l'imagerie en temps réel des microrobots. L'imagerie échographique, en général, peut atteindre des profondeurs de pénétration élevées dans les tissus tout en évitant l'exposition aux rayonnements ionisants. Ceci, ainsi que son acceptation clinique généralisée, sa rentabilité et sa flexibilité, en font un excellent outil pour les interventions microchirurgicales. Cependant, en raison des longueurs d'onde typiques de l'ordre du millimètre, il ne peut pas résoudre suffisamment les microrobots. Par conséquent, l'US doit être associée à différents agents de contraste, exploitant les propriétés acoustiques non linéaires des microbulles pour l'US à contraste amélioré (CEUS)52, l'adsorption optique pour la tomographie optoacoustique multispectrale (MSOT) et le PAI, un mouvement différent réagissant à un champ magnétique pour US magnéto-moteur (MMUS), ou balises actives à réponses codées53.

Les microsystèmes télécommandés doivent être pourvus de l'extérieur d'une propulsion et d'un guidage vers une cible avec une force/impulsion suffisante. Une approche courante consiste à disposer de microrobots magnétiques qui réagissent au champ d'aimants permanents externes ou d'électroaimants. Un couple exercé par le champ magnétique peut modifier l'orientation des microrobots magnétiques et des cathéters pour la direction. De plus, un mouvement vers l'avant peut être généré en faisant tourner des objets de forme hélicoïdale. Un autre mécanisme de propulsion est la traction de gradient, où un gradient de champ magnétique peut exercer une force directe sur les microrobots magnétiques. En règle générale, l'intensité du champ magnétique appliqué est de l'ordre de quelques mT, soit près de trois ordres de grandeur de moins que celle des appareils cliniques d'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'exposition à des champs magnétiques de cette force est considérée comme sûre en général, même les expositions prénatales à un champ magnétique de 1,5 T au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse dans une cohorte de 72 fœtus en bonne santé n'ont montré aucun effet indésirable sur le poids à la naissance, le développement neurologique à long terme résultats, croissance, fonctionnement moteur, développement social ou neurologique54,55.

La mise à l'échelle des expériences d'actionnement magnétique de petits animaux, tels que des souris, à l'échelle humaine, peut nécessiter une profondeur de pénétration augmentée d'un ordre de grandeur. Comme l'intensité du champ magnétique diminue proportionnellement au cube de la distance, la génération du champ magnétique doit être augmentée d'un facteur 100. Dans le cas des électroaimants, cela nécessite une augmentation de 100 fois du courant électrique multiplié par le nombre d'enroulements, avec une augmentation concomitante de la charge mécanique et thermique. Le gradient d'un champ magnétique décroît encore plus rapidement, avec la quatrième puissance de la distance56, nécessitant ainsi une génération de champ 1000 fois plus élevée. L'actionnement magnétique pour les applications à l'échelle humaine sera principalement basé sur le transfert de couple, car les lois d'échelle sont plus favorables par rapport à la propulsion basée sur le gradient. Les systèmes d'actionnement magnétique deviennent de plus en plus disponibles sur le marché, comme le Navion (MagnebotiX, Zurich et Suisse), et visent à être homologués en tant que dispositifs médicaux57.

Une approche récente pour fournir une propulsion externe aux microrobots in vivo est basée sur les forces mécaniques exercées par un faisceau d'ultrasons, basées par exemple sur l'effet de flux acoustique58, le piégeage acoustique ou l'excitation de bulles dans un micronageur59. En raison de la capacité de collimater ou de focaliser un faisceau d'ultrasons, la décroissance de l'amplitude sur la distance est principalement déterminée par l'atténuation du matériau. Si la profondeur de pénétration doit être augmentée de 10 à 100 mm pour un faisceau ultrasonore collimaté à travers un tissu biologique typique avec un coefficient d'atténuation de α = 1 dBcm−1 MHz−1 à 1 MHz60, l'amplitude de sortie n'a qu'à être multipliée par huit. Cette loi d'échelle favorable, associée à une orientation rapide du faisceau et à la possibilité de combiner imagerie et actionnement, fait de l'actionnement par ultrasons un candidat prometteur pour les interventions microrobotiques. De plus, la possibilité d'avoir plusieurs faisceaux indépendants permet un contrôle multi-agents même avec plusieurs microrobots identiques.

Les systèmes d'organes complexes avec luminal et ramification entrelacés, tels que l'appareil reproducteur féminin, nécessitent une planification avancée des trajectoires des microrobots télécommandés. Cela peut être uniquement basé sur l'imagerie en temps réel ou inclure des modalités d'imagerie préopératoires. Dans ce dernier cas, un enregistrement des données préopératoires avec les données en direct qui est robuste aux perturbations comme les mouvements physiologiques, comme la respiration, est requis. Les trajectoires planifiées peuvent être définies manuellement par le chirurgien et complétées par des propositions de trajectoires automatisées ou entièrement automatiques basées sur le machine learning61.

Le développement des microrobots vers des applications cliniques en médecine de la reproduction nécessite de traiter plusieurs aspects éthiques et réglementaires distincts :

L'utilisation potentielle de nouvelles technologies/dispositifs médicaux en médecine de la reproduction et en gynécologie doit être mise en balance avec les risques/avantages potentiels et les approches alternatives existantes. Plus délicatement, le ciblage potentiel de biomatériaux contenant des constructions cellulaires vers les cellules germinales peut interférer avec les lois strictes de protection embryonnaire en place dans plusieurs pays (par exemple, Allemagne, Federal Law Gazette, Part I, No. 69, publié à Bonn, 19 décembre 1990 , page 2746). Dans de tels cas, des applications ex vivo peuvent être recommandées.

Les commissions d'éthique pourraient être plus disposées à discuter de l'utilisation clinique de ces approches thérapeutiques nouvelles et complexes dans des maladies potentiellement mortelles comme le cancer ou d'autres lésions du système reproducteur. Dans de telles indications, une approbation par un comité d'éthique peut être disposée à envisager, par exemple, l'administration ciblée de composés vers des cellules malignes/des tissus indésirables en croissance.

Encore une fois, la plupart des autorités classeraient la partie non biologique d'un microrobot comme un "dispositif médical" et suivraient la voie réglementaire correspondante (par exemple, la directive de l'UE sur les dispositifs médicaux)62. La catégorie de risque I la plus faible s'appliquerait donc aux appareils qui peuvent être utilisés sans risque ou avec un risque très faible pour un être humain (par exemple, tests de diagnostic). Toutes les applications dans lesquelles des microrobots seraient injectés dans des ouvertures ou des fluides corporels seraient classées II ou III avec des obstacles consécutifs plus élevés pour l'obtention d'une licence.

La combinaison d'un dispositif médical avec un composé pharmaceutique ou une cellule vivante serait considérée comme un produit « combiné » du point de vue réglementaire. Cela entraîne une procédure d'approbation plus complexe car les connaissances existantes concernant la biodistribution, la sécurité préclinique et la toxicité pour chaque composant séparé ne peuvent pas être utilisées directement. Ainsi, une évaluation complète des risques et des avantages doit être effectuée pour les nouveaux produits combinés.

On peut supposer qu'en utilisant cette technologie (considérée comme peu invasive en raison de la petite taille des microrobots médicaux), le recours à l'anesthésie générale n'est pas nécessaire.

La voie d'administration possible des microrobots dans le corps humain en cas de transfert d'embryon/gamète pourrait être en analogie avec le transfert d'embryon réalisé par voie vaginale et éventuellement guidé par échographie ou l'insémination artificielle.

Les microrobots doivent répondre aux normes existantes, notamment une stérilité comparable aux milieux de culture de FIV utilisés pour le transfert d'embryons. Par analogie avec la FIV, des études sur les milieux de culture doivent être effectuées avant de les introduire chez l'homme.

Les autorités réglementaires internationales telles que la FDA ou l'EMA ont commencé à élaborer des déclarations de position et des cadres réglementaires pour tenter de répondre à l'intérêt croissant pour l'application de thérapies contenant des nanomatériaux (FDA Nanotechnology Task Force, "Nanotechnology Task Force Report 2007," at ii (25 juillet 2007) )63, qui devrait également être pris en considération des microrobots/porteurs proposés décorés avec des nanomatériaux par exemple pour un contraste d'imagerie amélioré ou des thérapies combinées.

En gardant à l'esprit les défis susmentionnés, il semble fortement conseillé d'impliquer les autorités réglementaires nationales et internationales compétentes (par exemple, l'Institut Paul-Ehrlich, l'EMA, la FDA) le plus tôt possible tout au long du développement translationnel d'une application micro/nanobot. Plusieurs autorités nationales offrent des "conseils scientifiques" aux chercheurs, afin de déterminer les conditions préalables aux tests de sécurité précliniques (par exemple, données sur les grands animaux, stabilité, tumorigénicité, etc.). Plus récemment, ces avis peuvent même être obtenus auprès de plusieurs autorités nationales en parallèle64. En collaboration avec les organisations de recherche clinique (CRO), cela permettra aux organisations académiques ou aux start-up de réduire les coûts lors du développement et de la candidature à des applications de microrobot "premières chez l'homme".

La médecine de la reproduction est encore un domaine de la médecine en évolution et moderne. Le besoin non satisfait de transferts d'embryons plus réussis avec implantation et grossesse ultérieures doit être pris en compte. Le transport ciblé d'un embryon vers l'endomètre par des microrobots peut être une approche intéressante pour augmenter les taux d'implantation dans les cas d'échec d'implantation récurrents. Une autre application des microrobots dans la procréation assistée est le transport des gamètes vers la trompe de Fallope avec ses propriétés physiologiques de culture pour l'embryon en développement. Le transfert microrobotique intratubaire offre la possibilité de réduire le temps de culture ex vivo dans les traitements de FIV et l'éventuel stress oxydatif causé par la manipulation humaine lors des étapes de lavage et d'incubation.

Le ZIFT/GIFT microrobotique discuté ne remplacera pas le traitement actuellement bien établi en ART mais pourrait représenter une solution alternative à l'avenir pour les opérations médicales in vivo minimales ou non invasives en général, et dans le domaine de la médecine de la reproduction. Nous pensons qu'il sera prometteur de réaliser une grande partie du processus de fécondation et de développement embryonnaire dans des conditions plus physiologiques, difficiles à recréer in vitro, en réduisant le stress oxydatif sur les gamètes et en les préparant soit à la fécondation in vivo, soit au transfert précoce d'embryons. pour une implantation synchronisée et préparée, et peut être étendu comme mentionné précédemment à d'autres organes, et applications médicales. L'utilisation de microrobots peut améliorer le bien-être du patient en remplaçant une chirurgie invasive, qui induit du stress et nécessite une anesthésie supplémentaire. Nous considérons cela comme particulièrement pertinent, car les patients RIF peuvent déjà souffrir d'anxiété et de détresse psychologique accrues.

Les maladies du système reproducteur, comme les cancers gynécologiques, l'endométriose et le blocage des trompes, entre autres, bénéficieront également de cette technologie et sont des applications envisagées par notre groupe. De manière générale, le domaine de la microrobotique est assez nouveau, notamment dans le cadre des applications médicales. Il n'y a que quelques études réalisées sur de petits animaux comme des souris, et les résultats obtenus à partir de ces études ont montré que les microrobots sont plus efficaces que les porteurs passifs d'administration de médicaments, car ils ont un mouvement et une fonction contrôlables. De plus, ils peuvent être modifiés avec des nanomatériaux et des revêtements intelligents afin qu'ils puissent libérer d'autres cargaisons (c'est-à-dire des médicaments) à la demande et de manière ciblée. En particulier, notre groupe a déjà démontré l'utilisation de spermatozoïdes chargés de médicaments pour traiter les sphéroïdes tumoraux in vitro pour le cancer du col de l'utérus et de l'ovaire, surpassant les méthodes conventionnelles d'administration de médicaments47,65,66. Récemment, nous avons fait état de supports multifonctionnels pour le transport multiple de spermatozoïdes, la capacitation locale des spermatozoïdes et la libération de hyaluronidase pour aider à l'élimination des cellules du cumulus in situ28.

Néanmoins, plusieurs considérations spécifiques pour l'utilisation de microrobots en médecine de la reproduction chez les animaux, en particulier ceux en voie d'extinction et les humains, doivent être abordées à l'avenir et discutées avec les patients, les défenseurs et les régulateurs. En attendant, l'application de microrobots à des maladies potentiellement mortelles comme le cancer pourrait être envisagée pour obtenir des informations plus précoces sur la tolérabilité et la sécurité des applications de microrobots attachés et non attachés dans les premiers essais cliniques sur l'homme. Une telle expérience pourrait ouvrir la voie à l'application spécifique décrite ici.

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Ce travail fait partie du projet qui a reçu un financement du Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne (accord de subvention n° 853609). Discussions utiles avec le Dr Azaam Aziz (un expert en imagerie de notre groupe), le Dr Elkin Lucena (Cecolfes, Bogotá, Colombie) et Ronald Naumann (Transgenic Core Facility, Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics, Dresde, Allemagne Nous tenons également à remercier Farzin Akbar pour la réalisation des schémas 3D de la figure 2. Enfin, nous tenons à remercier Friedrich Striggow et le Dr Azaam Aziz pour la relecture interne du manuscrit.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Mariana Medina-Sánchez.

Micro- and NanoBiomedical Engineering Group (MNBE) Institute for Integrative Nanosciences, Leibniz Institute for Solid State and Materials Research (IFW), 01069, Dresde, Allemagne

Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Carla Ribeiro & Mariana Medina-Sánchez

Clinique médicale I, Hôpital universitaire, Université technique de Dresde, Fetscherstrasse 74, 01307, Dresde, Allemagne

Maren Goeckenjan & Martin Bornhauser

Centre national des maladies tumorales (NCT/UCC), Dresde, Allemagne

Martin Bornhauser

Chaire de micro et nanosystèmes, Centre de bioingénierie moléculaire (B CUBE), Université de technologie de Dresde, 01062, Dresde, Allemagne

Mariana Medina-Sanchez

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MM-S. a conçu l'article et tous les auteurs l'ont rédigé, avec un accent particulier sur les biomatériaux (SRG et MM-S.), l'ingénierie (RN et MM-S.) et la traduction médicale des microrobots médicaux en procréation assistée (MG, MB, CR et MM-S). Tous les auteurs ont discuté du travail et ont contribué à l'édition finale de l'article.

Correspondance à Mariana Medina-Sánchez.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie Deepak Modi et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

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Réimpressions et autorisations

Nauber, R., Goudu, SR, Goeckenjan, M. et al. Microrobots médicaux en médecine de la reproduction du laboratoire à la clinique. Nat Commun 14, 728 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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Reçu : 27 novembre 2021

Accepté : 20 janvier 2023

Publié: 09 février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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